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Endofenotipo

Endofenotipo es un término de epidemiología genética que se utiliza para separar los síntomas de comportamiento en fenotipos más estables con una conexión genética clara. El concepto fue acuñado por Bernard John y Kenneth R. Lewis en un artículo de 1966 que intentaba explicar la distribución geográfica de los saltamontes. Afirmaron que la distribución geográfica particular no podía explicarse por el "exofenotipo" obvio y externo de los saltamontes, sino que debía explicarse por su "endofenotipo" microscópico e interno.

El siguiente uso importante del término fue en genética psiquiátrica, para cerrar la brecha entre la presentación de síntomas de alto nivel y la variabilidad genética de bajo nivel, como los polimorfismos de un solo nucleótido. Por lo tanto, es más aplicable a trastornos más heredables, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Desde entonces, el concepto se ha expandido a muchos otros campos, como el estudio del TDAH, la adicción, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad y la fibrosis quística. Algunos otros términos que tienen un significado similar pero que no enfatizan la conexión genética son "fenotipo intermedio", "marcador biológico", "rasgo subclínico", "marcador de vulnerabilidad" y "marcador cognitivo". La fuerza de un endofenotipo es su capacidad para diferenciar entre diagnósticos potenciales que se presentan con síntomas similares.

Definición

En la investigación en psiquiatría, los criterios aceptados que debe cumplir un biomarcador para llamarse endofenotipo incluyen:

  1. Un endofenotipo debe segregarse con la enfermedad en la población.
  2. Un endofenotipo debe ser heredable.
  3. Un endofenotipo no debe depender del estado (es decir, si la enfermedad está activa o en remisión).
  4. Un endofenotipo debe co-segregarse con la enfermedad dentro de las familias.
  5. Un endofenotipo debe estar presente a una tasa más alta dentro de las familias afectadas que en la población.
  6. Un endofenotipo debe ser susceptible de medición confiable y ser específico para la enfermedad de interés.

Para la esquizofrenia

En el caso de la esquizofrenia, el síntoma manifiesto podría ser una psicosis, pero los fenotipos subyacentes son, por ejemplo, una falta de activación sensorial y una disminución de la memoria de trabajo. Ambos rasgos tienen un componente genético claro y, por lo tanto, pueden denominarse endofenotipos. Un candidato fuerte para el endofenotipo de esquizofrenia es la inhibición previa al pulso, la capacidad de inhibir la reacción a estímulos sorprendentes.

Los endofenotipos son déficits cuantitativos, similares a rasgos, que generalmente se evalúan mediante métodos de laboratorio en lugar de mediante observación clínica.

Los cuatro criterios principales para un endofenotipo son que está presente en probandos con el trastorno, que no está relacionado con el estado (es decir, no ocurre solo durante episodios clínicos) sino que está presente temprano en el curso de la enfermedad y durante los períodos de remisión, que se observa en miembros de la familia no afectados a una tasa más alta que en la población general, y que es heredable.

Algunos genes distintos que podrían ser la base de ciertos rasgos endofenotípicos en la esquizofrenia incluyen:

  • RELN: codifica la proteína reelina regulada negativamente en el cerebro de los pacientes. En un estudio de 2008, sus variantes se asociaron con el rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo verbal y visual en las familias nucleares de los pacientes.
  • FABP7, que codifica la proteína de unión a ácido graso 7 (cerebro) , uno de los cuales se asoció con esquizofrenia en un estudio de 2008, también está relacionado con la inhibición prepulso en ratones. Sin embargo, aún es incierto si el hallazgo se replicará en pacientes humanos.
  • CHRNA7, que codifica la subunidad alfa7 del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal. Se sabe que los receptores que contienen alfa7 mejoran la inhibición prepulso, los estados pre-atento y atento.

Para el trastorno bipolar

En el trastorno bipolar, un endofenotipo comúnmente identificado es un déficit en el etiquetado de emociones faciales, que se encuentra tanto en individuos con trastorno bipolar como en individuos que están "en riesgo" (es decir, tienen un pariente de primer grado con trastorno bipolar). Usando fMRI, este endofenotipo se ha relacionado con la disfunción en la corteza prefrontal dorsolateral y ventrolateral, la corteza cingulada anterior, el cuerpo estriado y la amígdala. Se ha encontrado que un polimorfismo en el gen CACNA1C que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje Cav1.2 está asociado con déficits en el reconocimiento de emociones faciales.

Por suicidio

El concepto de endofenotipo también se ha utilizado en estudios de suicidio. Las características de la personalidad pueden verse como endofenotipos que pueden ejercer un efecto de diátesis sobre la susceptibilidad de un individuo a la conducta suicida. Aunque la identificación exacta de estos endofenotipos es controvertida, ciertos rasgos como la impulsividad y la agresión son factores de riesgo comúnmente citados. En 2007 se sugirió que una de estas bases genéticas para uno de estos endofenotipos en riesgo es el gen que codifica el receptor de serotonina 5-HT1B, conocido por ser relevante en los comportamientos agresivos.